故事从 1977 年的芝加哥校园开始。两个刚刚毕业的年轻人，要拼车去纽约——哈利和莎莉。哈利是个嘴贱、自以为是、爱抬杠的男生；莎莉则是个事事讲究、点咖啡都要换三种说法的姑娘。开了十八个小时，他们吵了十八个小时。下车那一刻，哈利留下一句名言："男女之间是不可能成为纯粹的朋友的，因为性这件事，永远都会挡在中间。"莎莉冷笑一声，关上车门：再也不想见到这个人。
命运偏偏爱开这种玩笑。五年后，他们又在飞机上遇见。哈利刚刚订婚，莎莉刚有男朋友。他们再次互相挑刺，下飞机时还是带着点警惕地告别。再过五年，他俩在书店重逢——哈利的婚姻刚刚结束，莎莉也刚刚分手。这一次他们终于不吵了，他们一起坐在卡座里吃宵夜，互相说自己的悲惨故事。那一夜，他们决定可以试试做朋友——一种没有暧昧的朋友，纯纯粹粹的、可以打电话讲笑话的那种。
于是他们成了纽约这座城市最特别的一对。莎莉会带哈利去家具店挑沙发，哈利会陪莎莉去深夜的卡拉 OK；他们一起跨年，一起被对方塞各种相亲对象，一起在床上拿着电话煲到天亮。莎莉拿着菜单都能让餐厅陷入混乱——"我要奶油在旁边而不是上面"；哈利会在地铁里突然冒出一句"你看那个老头多像我爸"。他们成了彼此最了解的人，了解到连一句叹气都听得懂。
直到那一晚——莎莉刚得知前男友要结婚，崩溃地打电话给哈利。哈利赶到她家，抱住她，她哭得像所有积攒了三十年的难过都决堤了。那一夜，他们越过了那条线。第二天清晨，两个人都吓坏了。他想退缩，她也想退缩。他们假装什么都没发生，又假装着，渐渐再也不见面了。整整一个秋天，纽约下雨，他们各自一个人在公寓里啃外卖。
跨年夜，时代广场的钟声还有十分钟就要敲。哈利在街上狂奔，跑过纽约每一盏霓虹灯，闯进莎莉所在的派对。他喘着气走到她面前，对她说了一段早就憋在心里的话："我爱你点东西要花一小时，我爱你冷的时候鼻头会红，我爱你在我说完一句蠢话之后还会皱着眉听完。当你意识到你想和某个人共度余生，你会希望余生越快开始越好。"——莎莉哭着想骂他，骂着骂着扑进他怀里。新年的钟敲响了，他们花了十二年，才允许自己承认——朋友也可以是结局。